(Článek - viz Příloha dole)

K rukám šéfredaktora Zdravotnických novin Mgr. Tomáše Cikrta

K Vašemu článku ve Zdravotnických novinách č. 10 z 9. 3. 2001 “Devitalizace – metoda oprašující staré myšlenky" bych měla tyto připomínky:

Dle Doc. MUDr. Jana Žaloudíka, ředitele Masarykova onkologického ústavu v Brně, metoda devitalizace jenom oprášila původní představy imunoterapie z 50. A 60. Let. Ty vycházely z myšlenky imunizace organismu vlastním nádorem, tedy jakousi vlastní autovakcínou. Odebrané nádorové buňky byly ozářeny, aby byl zastaven jejich růst a pak vpraveny zpět do organismu. Očekávalo se, že tam budou nějakou dobu persistovat a pak nakonec vyvolají imunitní reakci. Postup se ale neukázal jako efektivní.

Dále dva z uvedených protokolů pro provádění devitalizace podle chirurgické komise. Devitalizaci je možno provádět pouze u nemocných s maligním melanomem nebo kolorektálním karcinomem, u jiných nádorů zatím ne.

U maligního melanomu pouze u nádorů ve IV. (terminálním) stadiu a to pouze u metastáz …

Metoda devitalizace a její použiti u nádorových onemocnění, která již po několik měsíců zaměstnává média, a tudíž i veřejnost, není ve své podstatě ničím novým. Podle doc. MUDr. Jana Žaloudíka, ředitele Masarykova onkologického ústavu v Brně (MOÚ) tato metoda jenom oprášila původní představy imunoterapie z 50. a 60. let. Ty vycházely z myšlenky imunizace organismu vlastním nádorem, tedy jakousi autovakcínou. Odebrané nádorové buňky byly ozářeny, aby byl zastaven jejich růst, a poté vpraveny zpět do organismu. Očekávalo se, že tam budou po nějakou dobu perzistovat a nakonec vyvolají imunitní reakci. Postup se však neukázal jako efektivní.

Později se přešlo k sofistikovanějším vakcínám: nejprve se místo celé buňky začaly používat pouze její části, nyní se dospělo až k částem molekul. Postup se také nazývá aktivní specifická imunizace. Organismus si musí imunitu vytvořit sám, a to specificky zaměřenou na určitý nádor. Také devitalizace počítá nejprve s přerušením zásobení nádoru krví, ponecháním v organismu, poté jeho zánikem a vyprovokováním imunitního systému k obranné reakci. J. Žaloudík se problematice nádorových vakcín věnoval v Anglii a také v USA začátkem 90. let: "Snažili jsme se lidské nádorové antigeny dostat například na virové nosiče nebo do jiných forem tak, aby si jich organismus všiml. Hlavní úskalí nádorové imunologie totiž tkví v tom, že imunitní systém organismu nerozeznává nádor jako cizí." Pokud je počínající nádor o velikosti několika milimetrů pro organismus antigenně cizí, je zlikvidován, zaniká a postižený člověk se ani nedostane k lékaři. Při rozvinutém onemocnění je evidentní, že i když nádor působí organismu problémy, může si dovolit chovat se "jako nezbedné dítě". S nezbedným dítětem jsou starosti, občas je třeba je potrestat, ale matka se s ním nikdy nerozloučí. Aktivní specifická imunizace, jejímž cílem je nezbedné dítě označit jako cizí a zbavit je tak ochrany, je metodikou rozšířenou v mnoha různých podobách po celém světě. "Devitalizace tyto myšlenky obnovuje způsobem, který je pro lékařskou veřejnost šokující. Navíc je zvláštní i tím, že tak činí jednoduchým a nic nestojícím způsobem," říká J. Žaloudík, jehož vědecká rada MZ pověřila přípravou protokolů pro klinické hodnocení související s devitalizací.

Skutečností je, že aktivní specifická imunizace nebyla nikdy účinnější než pouze u 10 až 20 procent pacientů. Proč? J. Žaloudík vysvětluje: "Jestliže je zvládnuta tzv. rekogniční čili rozpoznávací fáze a organismus pokládá nádor za cizí, ještě pořád nemusí být z klinického hlediska vyhráno. Je třeba, aby v nádoru byl dostatek tzv. efektorů. Nádorovou buňku nezabíjejí protilátky, ale lymfocyty (NK, T), tedy některé z typů bílých krvinek. Ty musejí vejít do kontaktu s nádorem, perforovat jej, nebo se na něj navázat a vpravit do něj určité působky. Je to zkrátka boj muže proti muži." "Prasečí melanomy jsou z 80 procent 'nabité' tzv. nádor infiltrujícími lymfocyty," zdůrazňuje J. Žaloudík: "Lidské nádory však vykazují tři, pět, někdy 10 procent, ale někdy i mnohem méně než jedno procento příměsi bílých krvinek. Představte si, že budete mít za úkol rozehnat tisícovou demonstraci nějakých živlů na Václavském náměstí. Když na ně pošlete 800 policistů, dosáhnete zcela jiného efektu, než když jich tam pošlete třicet, deset nebo tři. Stejná situace platí i pro nádory. Pokud v nich není dostatek efektorů, tak i když je organismus rozpozná jako cizí, nebude je mít kdo uklidit. Čím je nádorové onemocnění pokročilejší, čím je masa nádoru větší, tím více je třeba těchto efektorů." Prokázat účinek nádorové vakcinace je obtížné. Z bezpečnostních důvodů se zkouší obvykle u pokročilých stadií, kdy již není k dispozici žádná lepší alternativa. Do časnějších stadií, kdy je možné očekávat skutečný efekt vakcíny, se tak lze propracovávat jenom postupně. J. Žaloudík k tomu uvádí: "Představitelé nádorové imunologie, jako je například Malcolm Mitchell, který kontroluje několik desítek programů běžících v rámci nádorové vakcinace v USA, říkají: Jsme tlačeni do situace, kdy máme prokázat efekt imunologie v pokročilých stadiích rakoviny. To je jako byste člověka, který už již onemocněl virovou hepatitidou a má postižená játra, začali proti ní očkovat." Přesto není jiné cesty. Ani v případě devitalizace. Nejprve je podle J. Žaloudíka nutné projít první fází a sledovat případný výskyt komplikací a toxicitu: "Jde o stejný princip jako u léků. Ty se také nezkoušejí primárně u léčitelných případů, ale u neléčitelných, aby se ověřilo dávkování, komplikace apod. Nejsme oprávněni začít s devitalizací u lidí v časné fázi nádorového onemocnění, kde existují operační řešení, o nichž navíc víme, že budou spojeny například v 80 procentech s výbornými výsledky." Mimořádný efekt od této fáze J. Žaloudík neočekává. Podle zkušeností imunologie lze odhadovat, že u 20 procent a spíše ještě u menšího počtu případů se může onemocnění po nějakou dobu stabilizovat díky vytvoření určité rovnováhy mezi bílými krvinkami a nádorem. Ve většině případů ale podle něj nádor poroste dál.

Podle J. Žaloudíka provází kauzu devitalizace informační šum. Dokonce ani všichni chirurgové, kterých je celkem 2,5 tisíce, nemusejí být o všem přesně informováni. Čím se vlastně experimenty prováděné v Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově na různých druzích zvířat zabývaly? J. Žaloudík, který osobně Liběchov navštívil a sám se zde pokusil některé experimenty zopakovat, je dělí do dvou kategorií:

* První představují melanomy spontánně vznikající u geneticky poškozených zvířat, konkrétně u miniprasat, které velmi rychle metastazují. Některé metastázy ale i spontánně zanikají, což svědčí o jisté zvláštní kvalitě nádoru.

* Druhá kategorie se týká stejných, ale zdravých miniprasat, tedy bez melanomu, a dalších druhů zvířat. U nich byla devitalizace zkoušena na zdravých orgánech. Pracovní skupina MUDr. Karla Fortýna přitom předpokládala, že tyto zkušenosti lze převést na situaci člověka postiženého nádorem a že se zde uplatní stejný mechanismus jako v případě melanomů.

J. Žaloudíka k ověření tvrzení K. Fortýna a jeho spolupracovníků vedly dva hlavní důvody: "Za prvé nám jako specializovanému onkologickému ústavu z popisu práce vyplývá, že se máme zajímat o každou metodiku, která by nějakým způsobem byla vědecky ověřitelná a mohla pomoci onkologickým pacientům. Za druhé šlo o prostou zvědavost. U pokročilého stadia melanomu nemáme u člověka mnoho léčebných možností, to je celosvětový problém. Jestliže se tedy objevila informace, že - byť na zvířecím modelu zmizí metastáza, je to pro mne obecně zajímavá věc." Neméně zajímavou oblastí je osud devitalizovaných zdravých orgánů. O to se chirurgové samozřejmě vědomě nepokoušejí, ale dochází k náhodným "devitalizacím". Stává se například, že po nějaké operaci zůstane krví nedostatečně zásobena část předstěry břišní nebo i části střeva, nebo je v patologii popisováno uskřinutí varlete, které se otočí na stopce a zanikne (vstřebá se). Totéž se může stát s vaječníkem, podobně zanikají nebo se resorbují vícečetná těhotenství (jeden plod zanikne a druhý jedinec dospěje). Chybí ale systematické sledování. "Medicína, která již v současnosti zná každou molekulu, neví a neměla ani potřebu sledovat, co se děje s orgány, které jsou v těle ponechány bez výživy," říká J. Žaloudík.

J. Žaloudík a další lékaři nyní budou ověřovat jak na zvířecích modelech, tak na lidech (v rámci schváleného protokolu), jak se chová metastáza, když je devitalizována, tedy je přerušeno cévní zásobení a je ponechána bez života v organismu. Mohou nastat dvě možnosti:

U zdravých orgánů ponechaných bez cévního zásobení mohou také nastat různé případy. Například ledvina se bude vstřebávat jinak než část střeva, které má navíc infekční obsah a riziko vzniku sepse je vysoké. Faktem je, že v ověřovacím experimentu, jehož se na minipraseti J. Žaloudík s dalšími kolegy osobně účastnil, se devitalizovaný a v organismu ponechaný úsek střeva (bez nádoru) velice rychle vstřebával, a to i s obsahem. To se potvrdilo při kontrole po šesti týdnech a je to dokumentováno i mikroskopickými nálezy. Samozřejmě, že zatím není známá kapacita vstřebávání tohoto orgánu u člověka. Příklad však nabízí sama příroda. Lékaři vědí, že když se promešká zánět slepého střeva, ohraničí se, mohou se ucpat přívodní cévky a dojde k infiltrátu. Toto zánětlivé ložisko se již nemá operovat, a přestože má pacient zvýšené teploty, nedojde k otravě a v některých případech se appendix zcela vstřebá a zanikne. J. Žaloudík míní, že nejprve je třeba zodpovědět otázky týkající se ponechání devitalizovaných zdravých orgánů v organismu a až potom je možné zabývat se nádory.

Jakékoliv seriózní vědecké výzkumy se neobejdou bez řádných protokolů. Ty J. Žaloudík se svými spolupracovníky připravil tak, aby byly v souladu se Směrnicí 4/1985 o klinickém hodnocení dosud nezavedených léčebných metod i s běžnými protokoly pro zkoušení léků (ponechaná tkáň v organismu může být chápána také jako autovakcína). Důležitou součástí těchto protokolů je i dvanáctibodový formulář o informovaném souhlasu pacienta. Při přípravě protokolů, jež 26. února schválila vědecká rada MZ, mohl být jako kompromis velmi odlišných názorů zvolen pouze opatrný postup, který má zajistit především bezpečnost pro pacienty. Po diskusích na chirurgických fórech (16. ledna a 13. února) došlo ke konsensu na dvou protokolech:

* Protokolu o maligním melanomu ve IV. klinickém stadiu, kde nemůže dojít k ohrožení života pacienta a kde se mohou objevit pouze drobné lokální komplikace, které umějí chirurgové vyřešit a o nichž budou nemocní poučeni.

* Protokolu pro kolorektální karcinom, který je rozeset po dutině břišní s metastázami v předstěře břišní nebo na pobřišnici. Jedna z metastáz bude ošetřena devitalizací. Primární nádor bude řešen obvyklým způsobem (buď bude ponechán, nebo bude zavedena stomie, nebo bude resektován). Nejedná se o podvaz střeva a jeho ponechání jako infekčního materiálu v těle pacienta.

Na projektu se budou podílet čtyři pracoviště (Masarykův onkologický ústav Brno, IKEM Praha, I. chirurgická klinika VFN a Chirurgická klinika FN Bulovka). Předběžně se počítá s 10 pacienty na každém pracovišti. Původně byly tyto protokoly připraveny i pro nádory střeva a ledviny, ale ty zatím nebyly přijaty. V prvním případě bude podle J. Žaloudíka nutné provést ještě další pokusy na zvířatech. Nicméně u miniprasat byly nádory střev devitalizovány s úspěchem. S touto skutečností z experimentu se chirurgové musí ještě vyrovnat. Ledvina není infekčním materiálem, je to celý orgán, ale J. Žaloudík považuje za rozumné před aplikací u lidí nejprve celý proces resorpce ledviny důkladně popsat a pochopit jak makroskopicky, tak mikroskopicky. Je třeba dosavadní experimenty prováděné na zvířatech v Liběchově doplnit například sekvenčním mikroskopickým sledováním devitalizovaných orgánů v různých fázích vstřebávání a přestavby.

"Hodnocení provedené podle momentálně postavených protokolů povede jenom k jednomu nálezu: dozvíme se, co se děje s metastázou zda se vstřebá (zanikne), nebo zda poroste dále. Neočekávám žádný celkový efekt. Splaskne tak bublina nepřiměřených a nekvalifikovaných očekávání," říká J. Žaloudík. Časem podle něj veřejnost na celou záležitost pozapomene a v klidu se bude pracovat na těchto okruzích:

2. Co se děje s devitalizovaným nádorem místně (přežije, implantuje se, živí se difúzí, natahuje nové cévní zásobení atd.)?

3. Jakou imunitní reakci devitalizace navozuje (laboratorní pozorování - rozpoznávací i efektorové složky, zvážení možnosti "pomoci" rozmnožit bílé krvinky cytokiny typu interleukinu apod.)?

4. Jde o ryze nespecifickou odezvu imunitních mechanismů, nebo jsou zde i známky specifického rozpoznání nádorových antigenů?

6. Ovlivní devitalizace a resorbující se tkáňový materiál nádoru nějak i další fyziologické děje, například krevní srážlivost?

8. Bude tedy účelné rozpracovávat technické a indikační aspekty devitalizačních operací u jednotlivých onkologických diagnóz a u kterých jde o neužitečnou a slepou cestu v medicíně?

Doc. J. Žaloudík míní, že jde o technickou otázku, u níž se nevystačí se striktními hledisky ano, či ne. Nicméně si podle něj lze představit množství situací, kdy nádor úplně devitalizovat lze, a naopak. Například se na ledvině může objevit malý nádor, který je místně operabilní. Nebo je zde naopak rozsáhlý nádorový proces s prorůstáním do dolní duté žíly, který devitalizovat bez zvláštních rizik dokonale nelze. Je to podobné jako u jiných chirurgických operací, kupříkladu klasickou resekci žaludku také není možné provést u všech případů.

Nádor, který se nachází kdekoliv na tlustém střevu (s výskytem vzdálených metastáz), je obvykle volný či uvolnitelný a devitalizace je tudíž možná. Podobně je možné provést ji u metastáz tak, jak s tím počítají přijaté protokoly.

Devitalizace je nesmyslná například v situaci, kdy nádor konečníku prorůstá do okolí (do pánve), je zásoben z různých míst, a nemá tudíž žádné definovatelné cévní zásobení. Stejně tak to není možné u nádorů slinivky břišní, která je v blízkosti portální žíly, střevních cév, aorty či dolní duté žíly.

druhá zhodnocení místního několik měsíců v podkoží bude v pravidelných intervalech účinku (u melanomů 3 až 6) sledováno, zda se ložisko postupně resorbuje, nebo zda přetrvává. U ledvin (na něž není schválen protokol) to bude prováděno pouze u pacientů, kteří podstoupili divokou devitalizaci v soukromých pracovištích a budou přešetřeni. Změny v metastázách v břiše (schválený protokol) je obtížnější vyhodnotit. Možné je použít k označení drobné kovové svorky, změny jsou pak hodnoceny pomocí ultrazvuku. Je třeba počítat i s tím, že ložisko zanikne jenom zčásti a zachytí si novou cévní výživu a pokračuje v růstu.

přežití a im. reakce laboratorně, záležet bude ale především na hodnocení onemocnění (zda ustupuje, nebo se stabilizovalo) a to je třeba provést vůči kontrolní skupině. Jestliže pacienti například s metastázami do jater v průměru přežívají rok, tak s "novou terapií" by měli přežívat déle (nemocné je třeba sledovat dlouhodobě a hodnocení vlivu devitalizace na průběh onemocnění lze vyhodnotit nejdříve po této minimální době, kterou běžně přežívají i neléčení).