Kódové označení studie : DEVIT_MM - den/měsíc/2002

Schválení MZ :

E-mail: pacienti@pacienti.cz

http://www.pacienti.cz

1. Základní informace

1. Na základě experimentálních podkladů Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově byla MUDr. K. Fortýnem, CSc., RNDr. V. Horákem, CSc. a kol. vyslovena hypotéza, že zhoubný nádor (nebo jeho část) zbavený chirurgickou cestou napojení na cévní oběh podvázáním arterií a vén, které jej zásobují, podléhá regresi a postupné resorpci. Imunologické procesy vyvolané touto destrukcí nádoru vedou následně k likvidaci nádorových buněk ve všech ložiskách v organismu včetně vzdálených metastáz. Tato hypotéza je podporována ve vědeckých časopisech publikovanými výsledky dříve nesystematicky prováděných výkonů této povahy v klinické praxi MUDr. K. Fortýna, CSc. a především systematickou experimentální prací na prasatech, psech a jiných zvířatech provedenou v ÚŽFG AVČR pod vedením RNDr. V. Horáka, CSc. Jde přitom jednak o pozorování devitalizací indukované regrese melanomů speciální linie miniaturních prasat (kde se onemocnění melanomem vyskytuje jako dědičné) a maligních nádorů u psů (především karcinomů mléčné žlázy), jednak o zánik orgánů (nebo jejich části) bez nádorového onemocnění (především střeva, žaludku a ledviny) po jejich devitalizaci. Dokumentace z dřívějšího klinického použití devitalizační metody MUDr. Fortýnem ani zkušenosti z experimentální práce na zvířatech neprokázaly v důsledku tohoto zákroku žádný rozvoj závažnějších infekčních a septických stavů nebo jiných zdraví či život ohrožujících komplikací. Tato skutečnost byla navíc nesporně potvrzena při probíhajícím klinickém ověřování metody devitalizace podle protokolů schválených Vědeckou radou MZ ČR na všech čtyřech pracovištích zapojených do této první klinické studie. Nyní je žádoucí bez odkladů uznat techniku devitalizačního zákroku za použitelnou bez nebezpečí a začít ověřovat její léčebný potenciál u vhodných klinických případů nádorových onemocnění v situacích, kdy z pohledu standardně zavedených metod není k dispozici jiný účinný způsob směřující reálně k vyléčení nebo zlepšení zdravotního stavu, nebo kdy nemocný se standardním postupem výslovně nesouhlasí.
2. Příloha č.1) – Účinek devitalizace na různé orgány a nádory u pokusných zvířat.
3. Příloha č.2) – Imunologický pohled na devitalizaci.

1. Cíle klinického hodnocení

1. měřitelná velikost devitalizovaného nádorového ložiska a její změny v časové řadě týdnů a měsíců, klasifikace odpovědi podle UICC (CR,PR,MR,SD,PG), persistence nádoru nebo místní recidiva
2. změny ve výskytu a měřitelné velikosti metastatických ložisek, interval do progrese (progression-free survival), celkové přežití (overall survival)
3. hodnocení kvality života před a po léčbě podle kriterií QoL30
4. typ komplikace, rozvoj komplikace v čase, způsob řešení komplikace, důsledky komplikace
5. sledování klinické imunologické reaktivity nemocného (průběh event. S devitalizací souvisejících i tzv. interkurentních infekčních komplikovaných systémových i orgánových změn a konečně případných projevů energeticko-metabolického deficitu) a dále vyšetření imunologického profilu pokud možno před devitalizací nádoru i opakovaně po jejím provedení.

Předoperační vyšetření zahrnuje (pokud tomu nebrání nebezpečí z prodlení):

1. klinické vyšetření povahy a rozsahu dříve histologicky ověřeného maligního melanomu , sonografie podkožní nebo uzlinové metastázy, sonografie nebo CT jater, rentgenogram plic, scintigrafii skeletu, laboratorní stanovení sérových hladin TPS a CRP, předoperačně je vyšetřena také sedimentace erytrocytů
2. celkové předoperační vyšetření , je-li devitalizační operace prováděna v celkové anestezii
3. u všech nemocných bude provedeno klinické (!) i laboratorní imunologické vyšetření s jeho bezprostředním vyhodnocením pro potřeby další léčebné strategie u nemocného. Nezávisle na tomto etapovém individuálním vyhodnocení budou jednotlivé konkrétní individuální výsledky podle přání ošetřujícího lékaře konzultovány na referenčním klinickém imunologicky orientovaném pracovišti, kde budou rovněž vyhodnocovány průběžně výsledky vyšetření jednotlivých nemocných s přihlédnutím ke klinickému stavu a budou zde vyhodnoceny výsledky studie jako celku ve spolupráci s chirurgy, případně i s onkology.

Dle možnosti budou všechny během studie odebrané vzorky tkání vyšetřeny klasickou histologií, imunofluorescenčně, elektronmikroskopicky a bude klasifikována buněčná infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD.

 

4. Příloha č.3) – Klinické imunologické vyšetření.

1. Je shodná se zavedenou  přípravou nemocných ke standardním operacím maligního melanomu v lokální nebo celkové anestezii. Součástí předoperační přípravy je podrobná informace nemocného o všech aspektech klinického hodnocení onemocnění, o provedení devitalizačního zákroku a psychologická podpora.
2. V indikovaných případech bude zahájena speciální imunoterapie podle individuálního rozpisu klinického imunologa.

Zákrok zahrnuje přerušení všech zdrojů cévního zásobení primárního kožního melenomu (sérií překrývajících se matracových stehů) nebo jedné či více metastáz maligního melanomu v podkoží nebo v lymfatických uzlinách. Nádorová tkáň je po tomto zákroku ponechána in situ. Zákrok budou provádět chirurgové, kteří se seznámili s podrobnostmi techniky operačního řešení prostudováním popisu publikovaného Dr. Fortýnem a jeho spolupracovníky v odborné literatuře, kteří absolvovali praktické zaškolení na experimentálním modelu v ÚŽFG AV ČR v Liběchově, kteří následně zkonzultovali provedení devitalizačního zákroku s příslušným odborníkem Vědecké rady pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR (jejich seznam poskytne na požádání Svaz pacientů ČR), a kteří prošli pohovorem na referenčním chirurgickém pracovišti, kde s nimi bude prodiskutována i celková, tj především, klinicko-imunologická péče o nemocného, resp. její organizační stránka.

1. S ohledem na možné komplikace jsou všichni nemocní po devitalizační operaci melanomu léčeni a bedlivě sledováni za hospitalizace nebo ambulantně.
2. Propouštěcí zpráva bude obsahovat požadavek na ošetřujícího lékaře o provedení pitvy v případě úmrtí z jakéhokoliv důvodu u pacienta zařazeného do klinické studie.

1. U nemocných po devitalizační operaci maligního melanomu bude provedeno vyšetření FW, CRP v pooperačních dnech 1, 8, 15 , 30 a 60, vyšetření TPS a imunologické vyšetření za 1, 2 a 4 měsíce po operaci, sonografie devitalizovaného ložiska v  měsíčních intervalech, ve 2-měsíčních intervalech vyšetření, která prokázala metastázy v jiných oblastech (plíce, skelet). Vyšetření sérových markerů a vyšetření zobrazovacími metodami budou provedena nejméně třikrát při známkách progrese nemoci, v případech stabilizace nebo regrese onemocnění budou i nadále pokračovat nejméně 4x ročně v prvním roce a 3x ročně v letech dalších.
2. Do známek progrese onemocnění nebudou nemocní léčeni jinou plánovanou specifickou onkologickou léčbou (která by mohla ohrozit úspěšný výsledek devitalizace a tím i pacienta) pokud by vůbec připadala v úvahu a také s touto skutečností vysloví nemocný vstupující do studie souhlas. Při pokračující progresi onemocnění po devitalizační léčbě budou opětovně posouzeny ze všech aspektů možnosti specifické či symptomatické terapie.
3. Se souhlasem pacienta je možné přikročit k opakovanému devitalizačnímu zákroku na progredujícím nádorovém ložisku (předchozím devitalizačním zákrokem zatím neošetřeném) a k podpůrné imunoterapii. Ta může být v odůvodněných případech (imunodeficit různého původu) zahájena již před prvním devitalizačním zákrokem.
4. V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a klasifikace buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.
5. Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci budou rovněž přítomni.

Vedle laboratorních parametrů /markery,.../ a především vedle zobrazovacích metod musí být každá devitalizace nádoru spojena i s hodnocením funkce imunitního systému. Jde jednak o vyšetření imunity jako celku, tedy vyšetření funkce imunologických poměrů a buněk z periferní krve,jednak o vyšetření imunologických poměrů a jejich proměn po devitalizaci v nedevitalizované nádorové tkáni.

4.2. V případě úmrtí pacienta je nezbytně nutné provést sekci s fotodokumentací a odběr vzorků z primárního tumoru a z metastáz (včetně devitalizovaného ložiska) na histologické vyšetření, případně i na imunofluorescenční vyšetření a na klasifikaci buněčné infiltrace nádorové tkáně podle znaků CD, aby bylo možné objektivně vyhodnotit účinek devitalizačního zákroku. Sekce by se měl účastnit rovněž operatér.

4.3. Pracoviště účastnící se této klinické studie uskuteční jedenkrát za dva měsíce společné zasedání, na které bude přizván rovněž zástupce ÚŽFG v Liběchově a další chirurgové s vlastními zkušenostmi s devitalizacemi nádorů. Na něm bude provedeno průběžné hodnocení dosažených výsledků s důrazem na analýzu jednotlivých pacientů. Organizačně bude zajišťovat tato zasedání Svaz pacientů ČR, jehož zástupci na nich budou rovněž přítomni.

• informovaný souhlas svéprávného nemocného nebo zákonného zástupce
• řádně předem (nebo aspoň dodatečně) ověřená povaha a rozsah nádorového onemocnění
• celkové předoperační vyšetření nemocného
• pokud byla u pacienta použita chemoterapie nebo ozáření, dostatečný časový odstup od poslední protinádorové chemoterapie nebo ozáření dle imunologického vyšetření pacienta

• kontraindikace celkové anestezie (pokud je nutná)
• nemožnost sledovat pooperační průběh onemocnění pacienta

4. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti

1. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti devitalizačních operací je obsahem a cílem klinické studie. V perioperačním a pooperační období do propuštění z hospitalizace je pozornost soustředěna zejména na možné komplikace – flegmonu, absces, celulitidu, delší bolest v místě provedené devitalizace. I při příznivém průběhu bude nemocný před propuštěním informován o příznacích možných opožděných komplikací a bude mít možnost akutní konzultace nebo akutního přijetí do zařízení, kde byla devitalizační operace provedena.
2. V dalších týdnech a prvních měsících se sledování soustředí zejména na hodnocení kvality života nemocného a na hodnocení místního nálezu v oblasti devitalizovaného nádoru.
3. V dalších měsících k předchozím parametrům přistupuje hodnocení vývoje metastatických ložisek a onemocnění jako celku, včetně hodnocení kvality života.

 

5. Statistická část

1. Za předpokladu, že výskyt těžších komplikací nepřesáhne u počátečních 10 případů významně procento komplikací při operacích metastazujícího maligního melanomu na daném pracovišti, bude počet nemocných přijatých do studie limitován pouze možnostmi pracoviště a výskytem vhodných případů.
2. První statisticky vyhodnocovaný soubor budou tvořit pacienti přijatí během prvních 4 měsíců od zahájení studie. Pokud úhrnný počet klinicky testovaných pacientů na všech pracovištích účastnících se studie nedosáhne v první etapě minimálně 50 ověřovaných pacientů, může být doba první etapy prodloužená.
3. Doživotní sledování pacientů, vyplývající z dlouhodobé povahy studie, bude zabezpečeno.

4. Etické a právní požadavky

Vedení studie bude naplňovat požadavky Helsinské deklarace, Úmluvy o lidských právech a biomedicíně a Etického kodexu práv pacientů vyhlášeného MZ roku 1992.

 

5. Způsob vedení záznamů

1. Základem klinického hodnocení bude podrobné a pečlivé vedení zdravotní dokumentace podle platných předpisů a zvyklostí zavedených na našem pracovišti.
2. Všechny měřitelné a kvantifikovatelné parametry relevantní pro klinické hodnocení (viz body 2 a 3) jsou uváděny v absolutních číselných hodnotách. Pro hodnocení změn stavu nálezu, onemocnění nebo kvality života se bude provádět orientační skórovací systém –2 (výrazné zhoršení), -1 (mírné zhoršení), 0 (beze změn), 1 (mírné zlepšení), 2 (výrazné zlepšení).
3. Kromě základní zdravotnické dokumentace povedou pracoviště účastnící se této studie parametrizovaný vzájemně srovnatelný záznam, zvláště v přehledné tabulce MS Excel. Jména a rodná čísla nemocných budou v tabulce sloužící srovnání výsledků do studie přihlášených týmů kódována způsobem sestávajícím ze zkratky pracoviště, trojmístného kódu diagnózy dle MKN, posledního dvojčíslí roku narození nemocného a pořadového čísla nemocného operovaného devitalizací na daném pracovišti s rokem kdy byl výkon proveden (příklad : NS-C187-38-01/2002). NS = Nemocnice Semily

 

6. Pojištění nemocného

Všichni nemocní vstupují do studie pouze na základě svého přání a informovaného souhlasu. Nemocní byli upozorněni na možná rizika provedené operace i skutečnost, že experimentální devitalizační operace je experimentální metodou a nemusí být v léčbě nádorového onemocnění účinná. Pacientům přitom bude zajištěna perioperační péče pokládaná za standardní pro operované nemocné s melanomem kůže. Práva a povinnosti nemocného ve vztahu ke zdravotnickému zařízení zůstávají vstupem do klinického ověřování metody devitalizace nedotčeny.

Projednáno: Vědeckou radou pro devitalizaci při Svazu pacientů ČR dne 23.11.2001.